«Клинико-нейрофизиологические и молекулярно-генетические аспекты формирования фармакорезистентного течения эпилепсии»

«Клинико-нейрофизиологические и молекулярно-генетические аспекты формирования фармакорезистентного течения эпилепсии»

к.м.н. доцент кафедры нервных болезней ТМА
Туйчибаева Нодира Мираталиевна

    Для улучшения качества оказания медицинской помощи больным, а также содействия в вопросах проведения клинических исследований, комиссией Международной противоэпилептической лиги (ILAE, 2010) был принят Task Force с целью формулирования единого определения фармакорезистентной эпилепсии, согласно которому фармакорезистентная эпилепсия определяется как персистирование припадков, несмотря на лечение двумя адекватно подобранными и хорошо переносимыми ПЭП с различными механизмами действия, используемыми в монотерапии или в комбинациях в максимально переносимых дозировках.

    Общая структура определения включает два иерархических уровня:
  • уровень 1 представляет собой общую схему, согласно которой распределяют ответы на каждое терапевтическое вмешательство, включая минимум данных о самом вмешательстве;
  • уровень 2 представляет непосредственно определение фармакорезистентной эпилепсии с использованием основных критериев, основанных на распределении ответов (уровень 1) на проведенную противоэпилептическую терапию.
    Исходы терапии разделяют по принципу: достиг пациент с ее помощью полного контроля над припадками (категория 1) или нет (категория 2). Для того чтобы исход мог быть отнесен в одну из двух категорий, лечение должно быть соответствующим и адекватным. В противном случае исход расценивается как неопределенный (категория 3). Каждая категория делится на A, В и С в зависимости от наличия побочных эффектов.
Существует множество гипотез, которые связаны как с присущими с фармакорезистентной эпилепсией (ассоциированным синдромом / поражением, начальным ответом на AED, так и количеством, и типом приступов до постановки диагноза) и другими фармакологическими механизмами резистентности.
Четыре текущих гипотезы, лежащие в основе фармакологической резистентности, представляют собой гипотезы «транспортер», «мишень», «сеть» и «intrinsic severity».

«Intrinsic severity».

Объективные:

Ранние детские энцефалопатии

1. Ранняя миоклоническая энцефалопатия Айкарди.
2. Ранняя эпилептическая энцефалопатия Отахара.
3. Тяжелая миоклоническая эпилепсия младенчества (синдром Драве) и др.

Другие формы эпилепсии и эпилептических синдромов.

1. Хроническая прогрессирующая постоянная эпилепсия детского
возраста (синдром Кожевникова и Расмуссена).
2. Прогрессирующие формы эпилепсии с миоклонусом.
3. Приобретенная эпилептическая афазия (синдром Ландау-Клеффнера).
4. Структурные и метаболические эпилепсии при наследственных заболеваниях (нарушения обмена веществ, факоматозы и др.).
Также следует учитывать лежащие в основе структурные повреждения, которые составляют> 50% взрослых случаев ФЭ.
Эпилепсия, вызванная мезиальным височным склерозом (МТС), кортикальная дисплазия и др.
 
Причины терапевтической резистентности
 
Субъективные:
 
1. Не соответствие антиконвульсанта форме эпилепсии и характеру
припадков;
2. Не рациональная политерапия;
3. Частая замена антиконвульсанта до уточнения эффективности каждого из них;
4. Соматическое состояния больного;
5. Не обоснованная и неправильная попытка лечения всех форм эпилепсии одним препаратом и другие причины;

«таргетная гипотеза»

Предполагает вызванное эпилепсией изменение клеточных мишеней AED, что приводит к снижению чувствительности. Эти мишени включают в себя различные рецепторы и ионные каналы, но эта гипотеза основана главным образом на исследованиях с карбамазепином (CBZ) на натриевых каналах с напряжением в гиппокампальных нейронах.
Изучены натриевые каналы нейронов гиппокампа CA1 у пациентов с МТС и сравниваются с неокортикальными нейронами у пациентов без МТС. Механизм действия CBZ, зависит от блока напряжения каналов натрия, которые полностью были утеряны у пациентов с ФЭ.
Последующие исследования, направленные на устранение этого, показали, что другие AED с аналогичным механизмом действия, такие как вальпроат (VPA) и ламотриджин (LTG), не показали потери или заметного снижения чувствительности каналов натрия.

«Сетевая гипотеза»

Предполагает, что структурные изменения мозга, которые вызывают приступы (такие как прорастание аксонов, синаптическая реорганизация, нейрогенез и глиоз), могут способствовать формированию аномальной нейронной сети. Эта сеть предотвращает ингибирующее действие эндогенной противоэпилептической системы и предотвращает попадание AED, что в ко-
нечном итоге приводит к ФЭ.Это подтверждается клиническим выявлением хирургической резекции измененной сети, противодействующей сопротивлению AED и приводящей к сокращению приступов.

«Транспортерная гипотеза»
  • Система биотрансформации и транспортеров в конечном итоге функционирует для элиминации АЭП, а ее активность выступает главным лимитирующим фактором, определяющим фармакокинетику препаратов.
  • Участниками этой системы являются ферменты I и II фаз биотрансформации, а также транспортеры ЛС
  • Основными ферментами I фазы являются изоформы цитохрома Р-450.
  • Среди транспортеров наибольшую роль в процессах всасывания, распределения и выведения АЭП играют гликопротеин Р, кодируемый геном MDR1, а также транспортеры органических анионов и катионов
Полиморфизм генов системы биотрансформации (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) и транспортеров ЛС (MDR1, OATP-C, ОАТ-1, ОАТ-3, OCT-1) может существенно влиять на фармакокинетику и фармакодинамику АЭП и иметь существенные клинические последствия.

Фармакогенетика

изучает генетические особенности пациента, влияющие на фармакологический ответ. Эти генетические особенности, как правило, представляют собой полиморфные участки генов белков, участвующих в фармакокинетике или фармакодинамике лекарственных средств.
Материалы и методы:
Объект исследования: 383 пациентов с диагнозом эпилепсия и 96 здоровых пациентов, не имевших в анамнезе эпилепсию и пароксизмальные состояния.
Предмет исследования: образцы венозной крови и сыворотки крови пациентов с различными формами эпилепсии для изучения фармакогенетических и фармакокинетических показателей и результаты клинических, нейровизуализационных, нейрофизиологических исследований.
Методы исследований. В работе использованы клинико-неврологические данные, тщательный сбор анамнеза, нейровизуализационные исследования (магнитно-резонансная томография), нейрофизиологические исследования (видео-ЭЭГ мониторинг, ПСГ), терапевтический лекарственный мониторинг антиэпилептических препаратов в плазме крови (карбамазепин, вальпроевая кислота), молекулярно-генетическое определение полиморфных вариантов генов CYP2C19 *2; CYP2C19 *3; 1236 T/C гена MDR; 13435 T/C гена MDR1; 9896 C-G гена CYP2E1; 430С>Т гена CYP2C9
В группу исследования вошли 383 пациента первично обращенных к нам с диагнозом эпилепсия как для уточнения эпилептического синдрома, так и пациенты, которым диагностировали не эпилептические пароксизмы, включая различные нарушения сна.
Последующее комплексное обследование пациентов с проведением видео-ЭЭГ мониторинга и полисомнографии позволило установить, что 320 детей (60,15%) имели эпилептические пароксизмы и у 20 пациентов (5,2%) – был верифицирован диагноз PNES, и у 10,9 % пациентов имело место нарушение сна, что в 3,5 раза (р≤0,01) выше, чем до поступления в клинику. Соответственно оценивалась правильность постановки исходных диагнозов.
Важно отметить, что в ходе обследований имеет уменьшение пациентов с диагнозом эпилепсия не ясной этиологии с четкой дифференциацией по синдромам → симптоматическая фокальная эпилепсия (структурный дефект - ФКД) → идиопатическая генерализованная эпилепсия. Но в самой группе пациентов ИГЭ до и после ЭЭГ комплексного обследования имеет место ошибочно установленный диагноз фокальной лобной эпилепсии (11.4% случаев). При анализе собственных результатов обращает на себя внимание, наиболее трудности встречаются при верификации диагноза эпилептической энцефалопатии, также диагноз ЮМЭ подтверждается только в 30% случаев. Так несоответствие выбора АЭП при не уточненной форме эпилепсии в 37,5% случаев
у пациентов с ЮМЭ явилось псевдорезистентным течением эпилепсии и является его субъективной причиной. Анализ выбора терапии АЭП (эволюцииприступов) также выявил, что в 25,8% случаев имело место частая замена антиконвульсантов, которые происходили, не достигая до средней дозы и применение низких (субтерапевтические) доз.
Таким образом, мы выявили, что ошибочным оказался диагноз у 23,4% пациентов с эпилепсией, тогда как диагноз у них совпадал 21.8% случаев. Диагноз уточнен в 53,1% случаев. Обратная тенденция прослеживается у пациентов с неэпилептическими пароксизмами ошибочный диагноз имел место в подавляющем большинстве случаев (61,9%) и был подтверждён у 15,8%.
У 42 пациентов по результатам ЭЭГ видео полисомнографии был установлен следующие диагнозы, которые ошибочно были приняты за эпилептические пароксизмы. Обращает на себя внимания, что основными жалобами были миоклонии засыпания в 26,1 % случаев, ритмические движения во сне (у 10 пациентов), которые мы оценили, как яктации головой (в 70% случаев) и тазовым поясом. Также имеет место сонные апноэ в 21,4% случаев, у одного пациента имело место центральное апноэ (с диагнозом Арнольда Киари 2-3 ст).
Вторым этапом нашего исследования явился сравнительный аспект пациентов с установленным диагнозом эпилептического синдрома.
В этой связи мы разделили пациентов на 2 группы после длительного 12 месячного наблюдения. В основную группу вошли пациенты с фармакорезистентным течением эпилепсии. Вторая группа была представлена пациентами с эпилепсией с положительным ответом на антиэпилептическую терапию.
В свою очередь каждая группа была разделена на 2 подгруппы:
А. Пациенты со структурным дефектом мозга.
Б. Пациенты без структурного дефекта мозга.
Проведение повторных тщательных обследований:
1. Клинико-анамнестические данные.
2. Семиотика и эволюция эпилептических приступов.
3. ЭЭГ-видеомониторинг.4. Полисомнография.
5. При необходимости МРТ (1,5-3 Тесла).
 
Сравнительный аспект выявленных эпилептических синдромов в различных группах:
У пациентов с ФЭ (фармакорезистентной эпилепсией) была представлена группа пациентов с височной эпилепсией и эпилептические энцефалопатии.
Характеристика пациентов с нарушениями сна при фармакорезистентном и фармакореактивном течение эпилепсии. Анализ количественных характеристик структуры сна по всей группе больных эпилепсией выявил, что больные эпилепсией отличаются от здоровых испытуемых меньшей представленностью дельта-сна (Ds), увеличенными латентными периодами Ds и REM. Также в группе больных эпилепсией выявлена большая представленность Ст II, чем в группе здоровых и в группе больных инсомнией. Больные инсомнией имели достоверно более плохие характеристики сна практически по всем параметрам, чем здоровые и больные эпилепсией.
Таким образом по результатам двух групп можно сделать следующие выводы, что тяжесть фармакорезистентного течения эпилепсии возможно обуславливается наложением различных нарушений сна на первое место, которое встает синдром сонного апноэ в 31,6% случаев, синдром ритмичных движений во сне 25%, нарушения пробуждения из медленного сна 18,3%, парасомнии, связанные с быстрым сном 14,9% и в 10% других нарушений сна.
При благоприятном течении эпилепсии прослеживаются также синдромы обструктивного апноэ, однако частота представленности его соответствует легкому течению 7,6±0,54 апноэ за ночь у 16,6% пациентов.
Исследование полиморфизмов C3435T и С1236Т гена MDR1 и оценка их ассоциативной связи с формированием фармакорезистентности у больных эпилепсией на фоне лечения АЭП. Частота распределения аллелей и генотипов полиморфизма 1236 С/Т гена MDR1 в группах пациентови контроля выявила высокую представленность гена С1236 гена MDR в узбекской популяции, однако имеет только тенденцию считаться генетическим маркером фармакорезистентности. Тогда как гомозиготная и гетерозиготная мутация гена MDR C3435T по данным наших результатов исследований является эффективным маркером фармакорезистентного течения эпилепсии.
 
выводы

Основными причинами псевдофармакорезистентного течения эпилепсии яв ляется не соответствие АЭП форме и типу эпилепсии у 37,5% пациентов и необоснованная замена АЭП в 22,1 % случаев. Наиболее часто встречающие неэпилептические пароксизмы в 10,9% случаев проявляются нарушениями сна и в 5,2% случаев PNES.
Фармакорезистентное течения эпилепсии достоверно отягощается на фоне различных нарушений сна: синдром сонного апноэ (31,6%) синдром ритмичных движений во сне (25%), нарушения пробуждения из медленного сна (18,3%,) парасомнии, связанные с быстрым сном (14,9%). У пациентов с фармакорезистентным течением эпилепсии увеличивается период II стадии nREM сна (259,3±43,1) и прослеживается увеличение латентного периода дельта сна (Р≤0,05) со снижением его общей представленности. Полиморфизмы генов 1236 T/C и 13435 T/C гена MDR1 имеет высокий процент распространенности в узбекской популяции. Наличие мутантного аллеля
или генотипов этого гена достоверно (Р <0.05) увеличивает риск развития фармакорезистентности у больных с эпилепсией и является достоверным прогностическим критерием эффективности и обоснованности проводимой противоэпилептической терапии первой линии.
Показано, что полиморфизмов C3435T гена MDR1 является самостоятельным фактором риска развития ФРЭ.
 

Search