Интериктальные паттерны на ЭЭГ и когнитивные нарушения у детей с эпилепсией и РАС

Хамзина А.И., Мусабекова Т.О

Кафедра неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики.
Кыргызско-Российский Славянский Университет им. Б.Н.Ельцина, г. Бишкек, Кыргызстан

     У части детей уже имеется когнитивный дефицит до начала эпилепсии, у других же после начала приступов отмечается нарастание интеллектуальных нарушений разной степени выраженности (Jackson, 2013; Fastenau, 2009). Но все же большая часть детей во время течения эпилепсии имеют стабильные показатели IQ (Gregory L. Holmes, 2014).
Отмечено что продолжительность течения фокальной височной эпилепсии коррелирует со степенью снижения интеллектуальной деятельности и памяти (Hermann, 2002). У детей с фокальной кортикальной дисплазией раннее начало эпилепсии нарушает критические периоды развития головного мозга и приводит к более серьезным когнитивным последствиям, чем более поздний возраст дебюта (Korman et al. 2013). По данным проведенного в Великобритании исследования детей с эпилепсией в возрасте от 5 до 15 лет -CESS (Children with Epilepsy in Sussex Schools) у 80 % детей были выявлены поведенческие и / или когнитивные нарушения, у 40 % – интеллектуальные нарушения, у 33 % – СДВГ, у 21 % –расстройство аутистического спектра (Reilly C., Atkinson P., Krishna)
 
     Вопрос «Есть ли связь между частотой интеркиктальной эпилептиформной активности при доброкачественных фокальных эпилепсиях детского возраста (BECTS), эпилептических энцефалопатиях с паттерном ESES и когнитивными функциями?» остается открытым. Так одни авторы (Fonseca, 2007; Tedrus, 2010, Goldberg-Stern, 2010) не обнаружили никаких взаимосвязей, в то время как другие исследования подтвердили данную связь. В исследовании интреиктальных спайков (ИИС) у 182 детей с различными синдромами эпилепсии, включая BECTS, Ebus et al. (2012) рассчитали индекс эпилептиформной активности с использованием 24-часовой ЭЭГ и сопоставили с результатами нейропсихологического исследования. индексом ИИС ≥10% (до 50%) Группа пациентов с суточным записи суточной ЭЭГ показала нарушение центральной скорости обработки информации, краткосрочной словесной памяти и визуально-моторной интеграции. Этот эффект наблюдался независимо от характера эпилептиформной активности и от формы эпилепсии. Данные клинических исследований, нейрофизиологии и церебрального метаболизма глюкозы у детей с паттерном ESES (Vun, 2013) подтверждают гипотезу о том, что ИИС играют важную роль в когнитивном дефиците, нарушая нейронные сети локально в эпилептических очагах, а также в отдаленных исвязанных областях. ILAE (2010) при определении эпилептических энцефалопатий отметила, что эпилептическая активность сама по себе может способствовать возникновению тяжелых когнитивных и поведенческих нарушений кроме и сверх тех нарушений, которые являются ожидаемыми при самом заболевании (например, при кортикальных мальформациях) и которые с течением времени могут ухудшаться. Эти нарушения могут быть глобальными или более избирательными, и они могут варьировать по спектру тяжести. Хотя некоторые синдромы часто называются эпилептическими энцефалопатиями, эффекты приступов и эпилепсии могут быть связаны с любой формой эпилепсии. ...» Однако в этом же документе отмечается: «... Мы должны признать, что причина развития энцефалопатии является чаще неизвестной и может быть следствием основной причины заболевания, результатом эпилептического процесса или их сочетанием».
     Отчеты о распространенности эпилептиформных аномалий на ЭЭГ у лиц с аутизмом без клинической истории приступов варьирует от 6,1-31% (Kagan-Kushnir et al., 2005). Эпилепсия присутствует у 30% детей с аутизмом и обычно сочетается с наличием когнитивного дефицита (Tuchman & Rapin,2002). Изучено фенотипическое перекрытие при эпилепсии и РАС: FOXP2, WNT2, гены кодирующие субъединицы ГАМК-рецепторов, MECP2, CDKL5 и DLX5 (Munoz-Yunta J.A. и соавт., 2008), туберозный склероз, синдром ломкой Х-хромосомы и синдром Ретта (Berry Kravis, 2002; Hagerman P.J., Stafstrom C.E., 2009), генерализованная эпилепсия с фебрильными судорогами плюс и идентифицированными дефектами в натриевых каналах SCN1A и SCN2A (Weiss и соавт, 2003; Dixon-Salazar и соавт, 2004; Kamiya и соавт, 2004), сочетания синдрома Веста и аутистического поведения, ассоциированные с мутациями ARX гена (Aristaless related
homeobox gene) (Turner G. и соавт., 2002).
     Далее предоставляется собственный клинический случай: мальчик 8 лет при первичном обращении в возрасте 7 лет получал депакин хроно 300 мг по 1+1/2 таб утром и 2 таб вечером (38 мг/кг/сут) и топомакс по 50 мг 1 +1/2 таб утром и 1 вечером (4,6 мг/кг/сут) - частота приступов была от 5 до 17 за месяц. В анамнезе на фоне приема кеппры отмечалась аллергическая реакция. Акушерско-педиатрический анамнез не отягощен. Приступы начались в возрасте 6 месяцев на фоне температуры, с 1,5 лет появились афебрильные приступы. Характер приступов на момент обращения в 7 лет: приступы с потерей сознания голова повернута вправо, поза фехтовальщика, перед приступом начинает вертеться в кровати, так же есть приступы, когда кричит, но не трясет тело и в глазах испуг и как бы морозит. В неврологическом статусе расходящееся косоглазие слева, сглажена левая носогубная складка, тонус несколько снижен, говоритневнятно, походка шаткая широко расставляя ноги. Сухожильные рефлексы живые и одинаково выражены с двух сторон. ЗПМР. Не знает цвета, счет. Выполняет простые инструкции. Имеются симптомы расстройства аутистического спектра. МРТ головного мозга: умеренно выраженная смешанная гидроцефалия. ВЭМ: отмечается замедление основного ритма 3 степени, во время сна редко регистрируется регионарная эпилептиформная активность по левым задне-лобным и передне-височным отделам. После ВЭМ рекомендовано заменить топомакс на ламиктал. На фоне приема депакин хроно 1050 мг/сут (38 мг/кг/сут) и ламиктала 75 мг /сут (2,7 мг/кг/сут) частота приступов снизилась до 7 в месяц, но ухудшилось поведение, стал более раздраженным и гиперактивным, но при замене, когда ребенок принимал три препарата частота приступов снизилась до 2 за 1 мес. В декабре 2017 года выявлена гетерозиготная мутация в 9 экзоне гена CSN1А (chr.2:166903334СТ›С). Когнитивные нарушения, нарушения поведения и двигательные нарушения могут быть связаны с самой мутацией. После получения данных генетического обследования ламиктал был отменен.
     Escayg et al. (2000) определил, что ген SCN1A имеет 26 экзонов. Мутации в SCN1A составляют примерно 10% случаев GEFS +, а мутации или делеции SCN1A составляют приблизительно 85% случаев синдрома Драве (см. Lossin, 2009; Claes et al., 2009). Модели на животных выявили
значительную роль натриевых каналов Nav1.1 в функционировании клеток Пуркинье мозжечка и соответственно мутации SCN1A могут вызвать двигательные нарушения (Yu et al., 2006). Согласно данным Ian O. Miller, Marcio A. Sotero de Menezes (2007) при мутации SCN1A следует избегать прием карбамазепина, ламотриджина и вигабатрина, которые могут вызывать или увеличивать частоту миоклонических приступов, а также фенитоина, который может вызывать хореоатетоз.
     Второй клинический случай: Девочка Б. 2 года 4 мес. наблюдается c РАС, отмечается раздражительность, агрессия и аутоагрессия, самостоятельно не ходит только с поддержкой, периодами сон нарушается, может проснуться в 3 ночи и не спать до 7 утра. Приступов никогда не было. Говорит гласные и редко слоги. Были эпизоды во время сна, когда проснется и посмеется и потом опять спит (около 4 эпизодов). Ребенок от 1 беременности, 1 родов, беременность на фоне отслойки плаценты в 8 недель, сильный токсикоз отмечался первые 5 мес. Роды в срок 42 нед. самостоятельные, девочка закричала сразу. Безводный период до 8,5 часов. ПМР: голову держит с 3 мес, сидит с 7 мес., ползать стала после года, хорошо поползла в 1,5 года, вставать на ноги стала с 1 год 7 месяцев, до 1,5 лет появилось много слогов, но потом они исчезли, в 1 год 9 мес. сама стала ходить, но спустя 3 недели вновь перестала ходить самостоятельно. МРТ головного мозга от февраля 2018- без структурного дефекта, легкое расширение субарахноидальныхпространств. Микроматричный хромосомный анализ- б/п, ТМС на нарушения обмена – б/п. При таргетном секвенировании экзома выявлены следующие мутации: гетерозиготная мутация в 13 экзоне гена SYNGAP1 (chr6:33409473AG> A), гетерозиготная мутация в 26 экзоне гена SCN1A (chr2:166848236A> C, rs750911709), гетерозиготная мутация в 15 экзоне гена ATP7B (chr13:52516618C> T, rs541208827), гетерозиготная мутация во 2 экзоне гена ATP7B (chr13:52548768G> T, rs756718353). ВЭМ: основной ритм изменен и представлен ритмичной активностью частотой 5,5-6 Гц. В период бодрствования и во время сна периодически регистрируются пробеги комплексов острая-медленная волна с частотой 3 Гц
по затылочным отделам с распространением на теменно-центральные и задневисочные отделы и на Cz,Pz или с распространением на все отделы с легкой межполушарной асинхронией и с амплитудным преобладанием по затылочным отделам продолжительностью до 1-1.5 сек. Отсутствие приступов у данного ребенка с наличием регресса в речевом и моторном развитии в возрасте до 2 лет, наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ не достигающей паттерна ESES исключает синдром Ландао-Клефнера. Наличие эпилептиформной активности у данного ребенка вероятно связано с наличием гетерозиготной мутации в 26 экзоне гена SCN1A, что описано в литературе (Weiss et al., 2003; O'Roak et al., 2011, Iossifov I, et al., 2015; Escayg A, et al.,2000; Wolff M, et al.,2006; Claes L, et al.,2001). Согласно данным Hirota T., Veenstra-Vanderweele Jand al. (2014) в систематическом литературном поиске было выявлено 7 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований использования противоэпилептических препаратов при РАС (всего n = 171) (вальпроаты, ламотриджин, леветирацетам и топирамат). Мета-анализ не выявил существенной разницы между медикаментами и плацебо в поведении и когнитивных функциях. ПЭП по-видимому, не имеют большого эффекта для лечения поведенческих симптомов в РАС. Но все же требуются более углубленные исследования применения ПЭП при наличии эпилептиформной активности у детей с РАС.
     Выводы: не смотря на то что выделены гены, связанные с развитием эпилепсии и РАС, вопрос о связи между генетикой и физиологией остается открытым. Применение ПЭП при РАС без судорог остается спорным. Более глубокое понимание молекулярных и клеточных детерминант аутизма с или без эпилепсии откроет путь к разработке новых терапевтических стратегий. Нейропсихологическая оценка должна проводиться в самом начале заболевания, что поможет понять характер последующих изменения в когнитивной сфере. Необходимо внедрение государственных программ по предоставлению услуг диагностики и раннего вмешательства для младенцев и детей младшего возраста с нарушениями развития, и для тех, кто имеет медицинские и генетические данные, связанные с высоким риском нарушений в развитии в будущем.
 

Search